암을 치료하기 위해 단백질 접힘을 방해함

Elie Dolgin은 매사추세츠 주 Somerville의 과학 저널리스트입니다.

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Sibylla의 연구는 단백질 접힘의 중간체에 중점을 두고 있습니다. 출처: Marco Bravi Verona/Sibylla Biotech

이탈리아 트렌토 소재 Sibylla Biotech는 2017년 트렌토 대학교, 로마 국립 핵물리 연구소, 이탈리아 페루자 대학교에서 분사되었습니다.

접힘 과정을 방해하여 질병 관련 단백질을 표적으로 삼으려는 계획은 2022년 이탈리아 트렌토에 있는 Sibylla Biotech 회사가 2,300만 유로(미화 2,500만 달러)의 자금을 확보하면서 큰 도약을 이루었습니다.

Spinoff Prize 2023 후보로 선정된 여러 이탈리아 대학의 분사인 Sibylla는 신약 발견에 대한 독특한 컴퓨터 접근 방식을 추구하고 있습니다. 중간 표적화 접힘에 의한 약리학적 단백질 불활성화 또는 PPI-FIT로 알려진 이 플랫폼은 인실리코 모델링을 사용하여 단백질이 3D 형태를 채택하는 방법을 결정합니다1.

스핀오프 상(Spinoff Prize)에 대해 자세히 알아보세요.

접힘 궤적에 대한 지식으로 무장한 이 회사의 과학자들은 완전히 접힌 구성의 동일한 단백질이 그렇지 않은 경우에도 약물 결합이 가능한 전이 상태를 찾습니다.

"이 개념은 매우 흥미롭습니다"라고 런던 프란시스 크릭 연구소(Francis Crick Institute)의 단백질 접힘 연구자이자 회사와는 관련이 없는 David Balchin은 말합니다. Sibylla의 모델과 실험실 실험에 의해 예측된 접힘 궤적은 세포 내 단백질 접힘의 전체 복잡성을 반영하지 못할 수도 있다고 Balchin은 경고합니다. "그러나 만약 그들이 이와 같은 마약 단서를 찾을 수 있다면 그것은 환상적일 것입니다."라고 그는 말합니다.

Sibylla의 첫 번째 약물 후보는 KRAS와 cyclin D1이라는 두 가지 단백질을 중심으로 합니다. 둘 다 종양에서 자주 돌연변이가 발생하거나 과발현됩니다. 그리고 둘 다 오랫동안 '약물 없는' 표적으로 여겨져 왔습니다. 일부 희귀한 돌연변이 형태를 제외하고 완전히 접힌 구조에는 약리학적 제제가 자리잡을 수 있는 잘 정의된 포켓이 부족하기 때문입니다.

Sibylla의 독점 방법을 활용하여 최고 기술 책임자인 Giovanni Spagnolli가 이끄는 과학자들은 각 악성 단백질의 접힘 중간체에 대항할 수 있는 화합물을 찾아냈습니다.

Spagnolli는 University of Trento의 대학원생으로서 PPI-FIT 개발을 도왔습니다. 그와 그의 박사 고문인 생화학자 Emiliano Biasini와 현재 이탈리아 Milano-Bicocca 대학의 이론 물리학자인 Pietro Faccioli는 다른 두 명의 이탈리아 학자이자 CEO인 Lidia Pieri와 함께 Sibylla를 공동 창립했습니다.

2021년 스핀오프 상(The Spinoff Prize 2021)의 최종 후보로 선정된 이후 Sibylla는 아직 공개되지 않은 데이터를 생성하여 해당 화합물이 접히는 동안 표적 단백질과 결합한다는 것을 보여줍니다.

자연 전망의 일부: 스핀오프 상 2023

Spagnolli는 "이는 접힘 경로를 엉망으로 만듭니다."라고 설명합니다. 이는 세포의 처리 시스템을 통해 표적 단백질의 분해를 촉진합니다. 이 시스템은 부적절하게 접힌 구조를 비정상으로 인식하고 분해되도록 이동시킵니다. 최종 결과는 문제가 있는 단백질이 결코 암을 유발하는 형태로 조립되지 않는다는 것입니다.

Sibylla의 2022년 자금 조달 라운드를 주도한 벨기에 겐트의 생명과학 투자 회사인 V-Bio Ventures의 파트너인 Ward Capoen은 "처음 들었을 때 마술처럼 들립니다."라고 말했습니다.

그러나 Sibylla 학술 창립자들의 개념 증명 사례가 보여주는 것처럼1,2(3월 런던 회의에서 발표된 회사 과학자들의 검증 작업도 포함) 이 접근 방식은 효과가 있는 것으로 보입니다. 회사 이사회에 속한 Capoen은 "모든 것이 계속해서 올바른 방향을 가리키고 있었습니다"라고 말했습니다.

그리고 암은 단지 시작점일 뿐입니다. Pieri는 "우리는 모든 치료 영역에 플랫폼을 적용할 수 있습니다."라고 말했습니다. 여기에는 일본 제약회사 Takeda와의 약물 발견 협력에 중점을 둔 신경과학이 포함됩니다.