Ebselen 유도체는 SARS를 억제합니다

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 9161(2023) 이 기사 인용

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SARS-CoV-2에 의해 암호화된 프로테아제는 코로나19에 대한 새로운 치료법의 유망한 표적이 됩니다. SARS-CoV-2 주요 프로테아제(Mpro, 3CLpro)와 파파인 유사 프로테아제(PLpro)는 바이러스 생존과 복제에 중요한 과정인 바이러스 다단백질 절단을 담당합니다. 최근 유기셀레늄 항염증 소분자 약물인 2-페닐벤지소셀레나졸-3(2H)-온(엡셀렌)이 프로테아제 모두에 대한 강력한 공유 결합 억제제인 것으로 나타났으며 그 효능은 효소 및 항바이러스 분석에서 평가되었습니다. 이 연구에서 우리는 SARS-CoV-2 PLpro 및 Mpro 억제제에 대한 34개의 ebselen 및 ebselen diselenide 유도체 모음을 스크리닝했습니다. 우리의 연구에 따르면 ebselen 유도체는 두 프로테아제 모두의 강력한 억제제라는 것이 밝혀졌습니다. 우리는 ebselen보다 우수한 3개의 PLpro 억제제와 4개의 Mpro 억제제를 확인했습니다. 독립적으로, ebselen은 바이러스 RNA 캡 변형과 관련된 SARS-CoV-2 nsp14 단백질의 N7-메틸트랜스퍼라제 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 따라서 선택된 화합물도 nsp14 억제제로 평가되었습니다. 연구의 두 번째 부분에서는 Vero E6 세포에서 항SARS-CoV-2 활성을 평가하기 위해 생물학적 분석에 11개의 ebselen 유사체(bis(2-carbamoylaryl)phenyl diselenides)를 사용했습니다. 우리는 이들의 항바이러스 및 세포 보호 활성과 낮은 세포 독성을 제시합니다. 우리의 연구는 ebselen, 그 유도체 및 diselenide 유사체가 SARS-CoV-2 바이러스를 표적으로 하는 새로운 항바이러스제 개발을 위한 유망한 플랫폼을 구성한다는 것을 보여줍니다.

2019년 겨울, 중국 우한에서 독감과 유사한 증상을 동반한 폐렴이 발생했습니다1,2. 그 직후, 질병을 유발하는 병원체가 분리 및 분석되어 전염성이 높은 새로운 인간 베타 코로나바이러스 SARS-CoV-2(이전의 2019-nCoV)3가 확인되었습니다. 2023년 2월까지 6억 7천 4백만 명이 넘는 사람들이 코로나바이러스 2019(COVID-19) 진단을 받았으며 사망자 수는 전 세계적으로 686만 명을 초과했습니다4. 새로 개발된 코로나19 백신은 바이러스 스파이크 단백질(S)의 면역원성에 의존하지만, 새로운 SARS-CoV-2 우려 변종(VOC)의 출현은 보다 보존된 비구조 단백질(nsps)을 표적으로 하는 새로운 항바이러스제의 필요성을 강조합니다. 바이러스5,6. 병원체와 싸우기 위한 효과적인 치료법을 찾는 것을 가속화하기 위해 다양한 전략이 사용되었습니다7. 이러한 전략 중 하나는 새로운 의료 용도로 이미 승인된 물질의 치료 특성을 확립하는 약물 용도 변경입니다. 이 전략은 비용을 절감하고, 새로운 치료법의 새로운 개발과 비교하여 프로세스 속도를 높이고, 활성 화합물의 방대한 라이브러리를 스크리닝하는 첫 번째 단계 역할을 할 수 있는 전산 분석을 통해 뒷받침될 수 있습니다8,9,10,11,12. 약물 재배치는 이미 코로나1913 퇴치에 사용되었습니다. 바이러스성 RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp)를 표적으로 하는 항바이러스제인 렘데시비르(remdesivir)는 에볼라 치료제로 지정됐지만 초기에 코로나19 환자의 회복 시간 단축, 사망률 감소, 심각한 부작용 감소 등의 효능을 보였다. 연구14. 그러나 확장된 임상 시험 끝에 WHO 연대 시험 컨소시엄은 렘데시비르 치료가 입원한 코로나19 환자의 사망을 예방하지 못하거나 극히 일부만 예방할 수 있다는 결론을 내렸습니다. 이 연구에서 연구자들은 다른 용도 변경 약물인 하이드록시클로로퀸, 로피나비르, 인터페론 베타-1a의 효능도 평가했습니다. 그 결과, 해당 약물은 입원 시간, 사망률, 인공호흡 개시의 감소 없이 입원 환자에게 전혀 또는 거의 혜택을 제공하지 못했습니다15. 최근에는 두 가지 경구용 약물이 시장에 출시됐다. 화이자의 PF-07321332(nirmatrelvir)는 SARS-CoV-2 Mpro 억제제이며 paxlovid라는 이름으로 Ritonavir와 함께 판매되고 있습니다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04960202; [2021년 9월 21일 액세스) ]). Merck와 Ridgeback Biotherapeutics가 개발한 두 번째 약물인 몰누피라비르는 바이러스성 RNA 의존성 RNA 중합효소(RdRp) 억제제입니다(https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04939428; [2021년 9월 21일 접속]). 그럼에도 불구하고 현재의 치료 옵션은 매우 제한적이며 코로나19 환자를 위한 새로운 치료법을 찾는 것은 과학계의 주요 과제입니다.

95% as confirmed by LC–MS analysis (see Supplementary Information)./p>

50 µM). We observed that for ebselen diselenide and 3 out of 4 diselenides with halogen substitutions in the phenyl ring, EC50 in the CPE reduction-based assays was the lowest. Ebselen diselenide also displayed the highest antiviral activity in the RNA reduction-based assay. Substitution with bigger groups resulted in lower cytoprotective activity (higher EC50 in the CPE reduction-based assay), but a similar effect was not observed for antiviral activity./p>

). Point fluorescence measurements (λex = 345 nm, λem = 378 nm) were carried out in 96-well black, non-binding assay plates at 30 °C. Initial rates V were calculated by fitting a linear curve to the first 10 points (10 min). To the obtained dependences V(Cinh) the following four-parameter dose–response equation was fitted:/p>

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